Często zadawane pytania: Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH)

Wstęp

1 - Co to jest HLH?

Wrodzony lub nabyty zespół hemofagocytarny/limfohistiocytoza hemofagocytarna, jest bardzo rzadką chorobą, spowodowaną zaburzeniami immunologicznymi, które prowadzą do nadmiernie wyrażonej reakcji zapalnej. Zarówno pierwsze zachorowanie jak reaktywacja zespołu spowodowane są infekcją (zwykle wirusową)

2 - Jaki mechanizmy odpowiadają za wystąpienie HLH?

Jak dotychczas większość badań poświęconych była wyjaśnianiu przyczyn wrodzonych postaci choroby, podczas gdy mechanizmy odpowiedzialne za rozwój postaci nabytych nie zostały jeszcze poznane. W formach wrodzonych, niezdolność układu odpornościowego do wyeliminowania czynnika wyzwalającego chorobę ( którym najczęściej są infekcje) prowadzi do wzmożonej stymulacji układu immunologicznego objawiającej się nadmierna reakcja zapalną

3 - W jakim wieku najczęściej występuje HLH?

Choroba dotyczy osób w każdym wieku. Wrodzona postać choroby w 80 % ujawnia się w okresie niemowlęcym lub we wczesnym dzieciństwie. Postaci wrodzone mogą też wystąpić u starszych dzieci lub u dorosłych. Do czasu wystąpienia pierwszych objawów choroby pacjenci pozostają zwykle w pełni zdrowia.

4 - Czy istnieje powiązanie miedzy HLH a innymi chorobami?

Nabyta postać zespołu hemofagocytarnego towarzyszyć może również innym schorzeniom, do których należą głownie choroby reumatyczne i rozrostowe. Istnieje zwiększone ryzyko rozwoju HLH u pacjentów, którzy poddawani są leczeniu immunosupresyjnemu.

5 - Do czego dochodzi w zespole hemofagocytarnym?

Choroba charakteryzuje się nadmierną namnażaniem się histiocytów oraz limfocytów, które naciekają wszystkie narządy. Histiocyty nazywane są fagocytami, gdyż ‘pożerają’ inne komórki. „Pożeranie” komórek krwi zwane jest hemofagocytozą. Limfocyty produkowane są w szpiku kostnym i stanowią jedne z najważniejszych komórek układu odpornościowego. W HLH dochodzi do aktywacji zarówno limfocytów jak i histiocytów oraz do produkcji znacznych ilości substancji zapalnych (cytokin,) które powodują wystąpienie objawów klinicznych.

6 - Jak poważnym schorzeniem jest HLH?

Bez leczenia postać rodzinna najczęściej prowadzi do śmierci. Postać nabyta związana jest również z wysoką śmiertelnością.

7 - Jak zróżnicować HLH od rozwijającej się infekcji?

Początkowe objawy HLH mogą być takie same jak w rozwijającej się infekcji. W większości przypadków udaje się zidentyfikować czynnik chorobotwórczy, który odpowiada za proces zapalny .W odróżnieniu jednak od normalnie przebiegającej infekcji objawy HLH są dużo bardziej wyrażone, stopniowo powodując pogorszenie stanu ogólnego mimo leczenia przeciwinfekcyjnego.

Podstawy genetyczne

1 - Czy HLH może być dziedziczny ?Czy znane są przyczyny genetyczne choroby?

Niektóre postaci HLH dziedziczone są w sposób autosomalny recesywny (rodzinny zespół hemofagocytarny). Oznacza to, że oboje rodzice są zdrowymi nosicielami pojedynczej kopii genu odpowiedzialnego za chorobę, Dla każdego dziecka tych rodziców szansa na odziedziczenie obu nieprawidłowych genów wynosi 25 %. XLP jest natomiast sprzężona z płcią, co oznacza że tylko chłopcy mogą rozwinąć chorobę, a częstość zachorowania wynosi 50 % . W postaciach nabytych nie ma ryzyka przekazania choroby z rodziców na dziecko ani innych członków rodziny. Bardzo istotne jest wykrywanie form o podłożu genetycznym ze względu na dalszą opiekę nad dotkniętymi chorobą rodzinami oraz zapewnienie jak najlepszej terapii. Często choroba zostaje rozpoznana jedynie na podstawie zebranego wywiadu, np. obserwowanych podobnych objawów u rodzeństwa.

2 - Ile genów może być odpowiedzialnych za rodzinny zespół hemofagocytarny FHLH?

Jak dotąd znanych jest 8 zaburzeń genetycznych, które powodują nieprawidłową funkcję komórek cytotoksycznych. W 4 postaciach genetycznych choroby, chorzy nie prezentują żadnych innych objawów poza HLH. W pozostałych 4 nie zawsze dochodzi do rozwoju zespołu hemofagocytranego, ale bardzo często obserwowane są inne nieprawidłowości np. zaburzenia pigmentacji. Często te wrodzone niedobory odporności nie są rozpoznawane do czasu rozwoju HLH. W około 10-20 % przypadków nie odkryto jeszcze genetycznej przyczyny choroby.

3 - Czy poradnictwo genetyczne rodzin oraz diagnostyka prenatalna jest możliwa?

Tak. W przypadku wystąpienia zaburzeń genetycznych rodzice powinni być przebadani, by potwierdzić diagnozę u dziecka (rodzice są zwykle nosicielami i istnieje wówczas ryzyko przekazania choroby na kolejne dziecko). Poradnictwo genetyczne powinno być zaproponowane wszystkim takim rodzinom. Podczas kolejnych ciąż diagnostyka prenatalna jest możliwa w celu oceny czy nienarodzone dziecko jest dotknięte wadą genetyczną stwierdzoną w rodzinie.

Objawy oraz badania laboratoryjne

1 - Dlaczego dochodzi do wystąpienia objawów HLH?

Objawy HLH są spowodowane zwykle wysokim poziomem cytokin prozapalnych oraz nacieczeniem organów wewnętrznych przez limfocyty i histiocyty.

2 - Jakie są najczęstsze objawy HLH?

Objawy kliniczne są bardzo zróżnicowane, jednak typowymi cechami są utrzymująca się przez kilka kolejnych dni gorączka, powiększenie wątroby i śledziony. Mogą niekiedy występować też inne objawy, takie jak powiększenie węzłów chłonnych, żółtaczka oraz objawy neurologiczne (rozdrażnienie, drgawki).

3 - Jakie odchylenia obserwowane są we krwi obwodowej?

Typowe jest obniżenie liczby komórek we krwi obwodowej, które może manifestować się jako pancytopenia l(zmniejszenie liczby wszystkich komórek krwi) lub wybiórczo, jako niedokrwistość, neutropenia lub małopłytkowość.

Badania dodatkowe obejmują również podwyższone stężenie trójglicerydów i ferrytyny (białko ostrej fazy). Dość często występują też zaburzenia krzepnięcia. Dodatkowo dochodzić może do podwyższenia wartości enzymów wątrobowych, bilirubiny, a także do cech zapalenia w płynie mózgowo-rdzeniowym.

4 - Czy istnieją jakieś swoiste markery dla HLH?

Nieznane są żadne swoiste dla HLH markery. Hemofagocytoza (pożeranie komórek przez histiocyty) może być obecna w szpiku kostnym i w niektórych narządach. Jednak zjawisko to nie występuje zawsze i bywa obserwowane w innych chorobach.

5 - Czy są jakieś swoiste badania immunologiczne?

Dość często obserwowane jest podwyższenie stężenia receptora dla IL-2, który jest produkowany przez aktywowane limfocyty cytotoksyczne T i nazywany jest też sCD25. Inną typową cechą jest obniżona aktywność komórek NK (komórki odpornościowe, które zabijają inne komórki), obserwowana szczególnie w postaciach genetycznych HLH.

Diagnostyka

1 - Jak rozpoznać HLH?

Aby rozpoznać zespól hemofagocytarny niezbędne jest dokładne badanie fizykalne a także analiza wymienionych powyżej badań laboratoryjnych. Pozostałe badania diagnostyczne dostępne są jedynie w pewnych wyspecjalizowanych laboratoriach Diagnostyka obejmuje badania krwi obwodowej, badanie szpiku kostnego, punkcje lędźwiowe (w celu analizy płynu mózgowo-rdzeniowego) Zgodnie z zaleceniami Towarzystwa ds. Leczenia Histiocytozy aby rozpoznać chorobę spełnionych musi być 5 z 8 kryteriów diagnostycznych.

Ostatnio wprowadzone do diagnostyki badania oceniające funkcję komórek odpornościowych (test degranulacji, określanie ekspresji pewnych białek ), które wykonywane są tylko w laboratoriach referencyjnych. Wyniki tych badań mogą wskazywać na możliwość zaburzeń uwarunkowanych genetycznie. Badanie genetyczne jest konieczne w celu weryfikacji rozpoznania.

Leczenie

1 - Jaki jest cel leczenia?

Jeśli stwierdzono infekcję, powinno zastosować się właścią terapię przeciwinfekcyjną. Celem leczenia jest zahamowanie zagrażającej życiu nadmiernej reakcji zapalnej. Stosuje się różne leki. Towarzystwo do spraw leczenia Histiocytozy zaleca podawanie steroidów, leków immunosupresyjnych, immunomodulujacych oraz cytostatyków. Niestety nie wszyscy pacjenci odpowiadają na zastosowane leczenie.

2 - Czy istnieją różne schematy leczenia we wrodzonych i nabytych HLH?

Początkowo leczenie jest takie samo we wszystkich ciężkich przypadkach zespołu hemofagocytarnego. W przypadku podejrzenia zespołu nabytego leczenie powinno być stopniowo odstawiane po wytłumieniu reakcji zapalnej. Bardzo istotne jest częste badanie kontrolne w tym okresie.

W przypadku wystąpienia nawrotu lub słabej odpowiedzi na leczenie podejrzewa się postać genetyczną zespołu. Postaci genetyczne i rodzinne są wskazaniem do przeszczepu komórek macierzystych /szpiku. Najlepsze wyniki uzyskuje się po wykonaniu przeszczepów od dawcy rodzinnego bądź tez w pełni zgodnego dawcy niespokrewnionego. Możliwe są również przeszczepy haploidentyczne od rodziców.

Rokowanie

1 - Czy mozna wyleczyc wrodzony HLH?

Prawdopodobieństwo przeżycia po transplantacji komórek macierzystych wznosi około 50-70 %. W przypadku gdy przeszczep nie zostanie odrzucony (co zdarza się w 10 % przypadków) system immunologiczny zaczyna funkcjonować prawidłowo i pacjenci prowadzą normalne życie.

2 - Czy prowadzone są badania międzynarodowe?

Badania międzynarodowe koordynowane są przez Towarzystwo ds. Leczenia Histiocytozy od 1994 r.

3 - Czy ważne są dalsze badania?

Trzeba kontynuować badania nad tą rzadką jednostką chorobową aby lepiej zrozumieć jej przyczyny i patomechanizm a także poprawić metody diagnostyczne i terapeutyczne.

Szczególnie istotne jest szerzenie wiedzy o tym schorzeniu wśród lekarzy co zapewni szybką diagnozę i leczenie pacjentów.